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我们的各种环境中有成千上万种病毒以各种方式影响着我们的日常生活。许多这些病毒通过进入和利用鼻腔途径感染人类。新墨西哥大学的科学家正在进行研究,以破译鼻子中的免疫系统和嗅觉神经元如何协同工作,以迅速阻止病毒进入身体的其他重要器官。

例如,已知诸如流感病毒,鼻病毒和神经病毒之类的呼吸道病毒,如弹状病毒,首先感染鼻子,然后进入并扩散到大脑或其他器官中。另一个很好的例子是流感病毒,它也首先感染鼻腔,然后扩散到肺部。了解神经元和免疫细胞如何协同工作以阻止感染肺部或大脑是感染控制的一个重要方面。

早在2014年,由生物学副教授Irene Salinas领导的UNM科学家研究了虹鳟鱼并发现鱼具有鼻腔免疫系统,其病毒在嗅觉器官中引发强烈的免疫反应。仔细观察该研究的数据,他们注意到一些嗅觉受体基因和神经元基因的表达也因病毒感染而在嗅觉器官中发生了改变。

萨利纳斯解释说:“这一观察结果让我们认为神经元也可能对这种病毒做出反应。” “接下来的实验涉及检查暴露于病毒的鳟鱼中不同类型的嗅觉神经元。很快,我们注意到一种类型的嗅觉感觉神经元,即隐窝神经元,在病毒传递到鼻子后很快就消失了。对这种现象的深入研究他们发现,当他们表达的受体TrkA与病毒相互作用时,隐窝神经元迅速死亡。“

UNM生物学系的Salinas实验室目前正在调查他们在鱼类中发现的抗病毒反应是否也发生在小鼠体内,以便更好地将结果转化为可能的人类感染。他们还继续研究鳟鱼和斑马鱼,因为鱼类模型比小鼠模型具有几个优势,可以研究这种快速的神经免疫相互作用。

最近在Sepahi等人的“美国国家科学院院刊”(PNAS)上发表了题为“嗅觉感觉神经元以TrkA依赖性方式介导超速抗病毒免疫应答”的研究。并且是Ali Sepahi的博士论文的一部分。该研究由美国国家科学基金会(NSF)和美国农业部(USDA)资助。

Sepahi于2013年加入萨利纳斯实验室,获博士学位。学生和他的论文主要关注萨利纳斯监督下鱼类鼻涕免疫和神经免疫通讯的不同方面。Sepahi获得博士学位。在2018年,现在在密歇根大学医学院担任博士后研究员。他目前的研究主要集中在小鼠模型上的免疫肿瘤学和粘膜免疫学。

Salinas实验室的另外三名成员,包括研究生Aurora Kraus,博士后研究员Elisa Casadei和本科生Cecelia Kelly,也是该研究的共同作者。该研究代表了五年的工作,涉及在实验室中开发许多新的检测方法,因为以前没有将鳟鱼用于神经免疫相互作用的研究。

Salinas实验室还与德克萨斯州立大学的鱼类电生理学家Mar Huertas合作。该研究表明,鱼类可以闻到嗅觉神经元中电响应引发的病毒。然后将信号发送到中枢神经系统的嗅球。接下来,研究人员询问观察到的神经元激活是否与针对病毒的免疫反应平行,他们发现答案是肯定的。

“免疫反应最显着的一点就是它发生得非常快,没有分钟,这是免疫学家通常忽视的时间尺度,”萨利纳斯说。“免疫反应非常吸引人,因为它不仅可以记录在刚刚传播病毒的嗅觉器官中,还可以记录在根本不存在病毒的CNS中。”

这些发现揭示了外周(嗅觉器官)和CNS(嗅球)之间的神经免疫协作对抗病毒。它还表明,CNS中的免疫反应即使在那里没有活动性感染时也会发生,但是响应于远处的致病性刺激。

克里斯托弗艾伦约翰斯顿(Christopher Alan Johnston)是UNM生物系的副教授,也是该论文的共同作者,他生产了病毒重组蛋白,使该团队能够确定病毒的哪一部分实际上与鳟鱼嗅觉神经元相互作用。

嗅觉感觉神经元在鱼类抗病毒防御中的重要性的最终证据来自不同的动物模型系统:斑马鱼。在这种情况下,西班牙穆尔西亚大学的Victoriano Mulero团队帮助开发了一种新工具:斑马鱼,其中使用水中的前药消融隐窝神经元。比较斑马鱼与隐窝神经元和没有隐窝神经元的斑马鱼表明,在没有隐窝神经元的情况下,斑马鱼更容易死于弹状病毒感染。

“我对神经系统和免疫系统之间的共性非常着迷,”萨利纳斯说。“我们使用鱼作为模型,因为它们的嗅觉系统非常类似于老鼠和人类。然而,鱼类具有明显的优势:它们的嗅觉器官位于表面,因此我们可以进行简单的解剖和非常快速的体内实验,如本文中的那些在老鼠身上表现非常棘手。“

Salinas的研究重点是粘膜免疫,尤其是鼻部免疫及其在脊椎动物中的进化。粘膜表面位于宿主和环境之间的界面处。嗅上皮是粘膜表面,具有非常独特的特征:神经元直接暴露于环境中。这意味着通常不直接暴露于病原体的神经元不断地与嗅觉器官中的微生物相互作用。嗅觉神经元也是离CNS一步之遥,CNS是许多有害病毒如狂犬病或流感的最终靶组织。

“研究结果确实强调了鼻部免疫对于保持中枢神经系统无病原体的重要性。大脑如何反应,以及我们的行为方式,似乎受到我们的鼻子响应危险(如病毒)发送到大脑的信号的影响“Salinas说,他也是UNM理论和进化免疫学中心(CETI)的成员。“这个引人入胜的概念需要进一步研究。”

此外,这些研究结果可能对用于鱼类养殖和人类的鼻用疫苗的设计具有重要意义。将这些研究结果转化为人类健康需要在哺乳动物模型中仔细检查,该项目目前正在萨利纳斯实验室进行。

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